Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten

verfasst von

Kirstin Hanak

betreut von

Arndt Vogel

Abstract

Leberkrebs, genauer das Hepatozelluläre Karzinom (HCC), ist weltweit die fünfthäufigste Krebserkrankung und zweithäufigste Ursache Tumor-assoziierter Todesfälle. Sind in afrikanischen und asiatischen Ländern Hepatitis B- und Hepatitis C-Virusinfektionen ursächlich, so sind in Europa und Nordamerika v.a. übermäßiger Alkohol- oder Nahrungsmittelkonsum Ursprung von Fettleber, Leberfibrose und Leberzirrhose, die im Laufe der Zeit zur Entstehung von Lebertumoren führen. Auch weiterhin erfolgt die Diagnose oft erst sehr spät, was eine Therapie schwierig oder gar unmöglich macht. Um die Bedeutung des Proteins PACS2 bzw. dessen Verlust in der Hepatokarzinogenese zu untersuchen, wurde ein murines Modell gewählt, in dem chemisch eine Leberschädigung durch Diethylnitrosamin (DEN) induziert wurde, die über einen längeren Zeitraum zur Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms führte. Wildtyp-Mäuse (PACS2+/+) und Mäuse mit genetischem PACS2-Knockout (PACS2-/-) sowohl ohne (Kontrollen) als auch mit DENBehandlung wurden auf Leberschädigung, Regenerationsfähigkeit, Apoptosesensitivität, Hepatitis sowie Tumorentstehung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die verwendete niedrige DEN-Dosis in PACS2+/+- und PACS2-/--Mäusen zu einer sehr milden Schädigung der Lebern und ohne eine nachweisbare Hepatitis zu Lebertumoren führt. Die Hepatokarzinogenese war in den PACS2-/--Tieren verzögert, 12 Monate nach DEN-Behandlung war dieser Unterschied jedoch nicht mehr vorhanden. Bei Jo2-induzierter Apoptose zeigte der Verlust von PACS2 einen Überlebensvorteil, da DEN-behandelte Knockout-Tiere deutlich länger lebten als Tiere aller anderen Gruppen. Ein Einfluss von PACS2 auf die Regenerationsfähigkeit wurde nicht festgestellt. Die verzögerte Tumorentstehung ist wahrscheinlich auf eine verminderte Hepatozytenschädigung durch DEN zurückzuführen. Die Vergrößerung der PACS2-/-- Hepatozyten in der präneoplastischen Phase liegt im mTOR-Signalweg begründet, ist jedoch nicht mit der verzögerten Hepatokarzinogenese in Zusammenhang zu bringen. So bietet PACS2 ein Potential im Verständnis der vielfältigen Signalwege der Leberkrebsentstehung, nicht aber in der Prävention oder Therapie des HCC.

Organisationseinheit(en)

Institut für Pflanzengenetik

Typ

Dissertation

Anzahl der Seiten

103

Publikationsdatum

2018

Publikationsstatus

Veröffentlicht

Ziele für nachhaltige Entwicklung

SDG 3 – Gute Gesundheit und Wohlergehen

Elektronische Version(en)

https://doi.org/10.15488/4019 (Zugang: Offen)